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外科感染的主要病原体包含细菌、真菌、病毒和寄生虫，其中以细菌最为容易见到。容易见到的致病细菌有葡萄球菌（如金黄色葡萄球菌）、链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等。这类细菌可以通过伤口直接侵入人体，或者在手术过程中因为无菌操作不当而引起感染。除此之外，在免疫力低下的病人中，条件致病菌也会成为主要的致病原因。
真菌感染在外科感染中相对少见，但当病人长期用广谱抗生素或免疫抑制剂时，或许会致使正常菌群失调，从而引发真菌感染，容易见到的有白色念珠菌等。
病毒和寄生虫引起的外科感染较为罕见，但在特定状况下也大概发生。比如，在进行器官移植手术或者处置动物咬伤等状况时需要特别注意预防此类病原体的感染。
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